En busca del verdadero amor, Kanako Miyamae se traslada a la escuela católica Ame no Kisaki, inspirada por la forma en que sus padres se enamoraron allí. Sin embargo, solo hay una diferencia: debido a que los hombres hacen que Kanako se convierta en una verdadera molestia, ella realmente ha venido a la escuela de niñas para encontrar una pareja del mismo sexo. Cuando conoce a la hermosa Mariya Shidou, Kanako cree que ha encontrado a esa persona especial; sin embargo, Mariya tiene más de lo que se ve a simple vista: resulta que el primer amor de Kanako es en realidad un niño travestido. Mariya amenaza con exponer las intenciones impuras de Kanako a menos que mantenga en secreto su verdadero género, y para empeorar las cosas, también reemplaza a su compañero de habitación original para que ahora pueda vigilarla de cerca. Maria † Holic sigue a Kanako mientras busca el amor en todos los lugares equivocados y busca a la chica de sus sueños, es decir, ¡si puede sobrevivir siendo la compañera de cuarto de Mariya!
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Secuela: Maria†Holic Alive